pd-1抗体药物改善nsclc一线治疗格局
2015年3月，pd-1抗体药物纳武利尤单抗最早用于nsclc二线治疗，但随后帕博利珠单抗在二线和一线治疗领域成功逆袭并建立了难以突破的优势。
2001年，含铂双药方案成为晚期nsclc一线化疗标准，1年生存率大概为30%～40%，总生存期（os）约为12个月。这一治疗标准从2016年的keynote-024试验开始发生很大改变：帕博利珠单抗在肿瘤细胞pd-l1表达≥50%的nsclc患者中，os得到显著改善，突破至前所未有的26个月。这也使得帕博利珠单抗在2016年成为第一个获批用于晚期nsclc一线治疗的pd-1抗体药物。在随后的keynote-042试验中也显示，帕博利珠单抗对pd-l1表达≥1%的nsclc患者人群也显示生存获益。impower110试验对pd-l1抗体药物阿替利珠单抗与化疗进行比较，前者在肿瘤或肿瘤浸润免疫细胞（tc3或ic3）pd-l1表达≥50%的nsclc患者人群中显示生存获益，为nsclc一线治疗提供新的选择。
据统计，约有30%的晚期肺癌患者pd-l1表达>50%，而对于非高表达患者，大家仍期望通过免疫治疗带来获益。为此，科研人员探索了免疫联合化疗的治疗模式。帕博利珠单抗的keynote-189试验证实，对于无论pd-l1表达高低的人群，帕博利珠单抗+化疗相比化疗作为一线治疗手段，显示无进展生存期（pfs）和os显著获益，该疗法在2018年8月获得fda批准。阿替利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗在impower150和impower 130试验中都显示出生存获益，并于2018年12月获批该适应证，为非鳞状nsclc患者一线治疗提供更多选择。
对于占比30%的鳞状nsclc患者，帕博利珠单抗的keynote-407一线治疗试验显示明显生存获益，并于2018年10月在fda获批此适应证。尽管如此，nsclc患者的预后仍然需要提高，在keynote-189和keynote-407试验中，分别有大约65%和70%的患者治疗一年后疾病进展。虽然帕博利珠单抗加化疗在鳞状及非鳞状nsclc患者人群中都可以显著延长os，但对于非鳞状nsclc患者似乎更加有效（049vs064）。
双免疫疗法在nsclc治疗领域探索一波三折
双免疫疗法在nsclc一线治疗被寄予厚望，百时美施贵宝（bms）希望通过设计非常复杂的checkmat e-227试验打入nsclc一线治疗领域，但这个试验过程一波三折。
par t 1试验旨在探索纳武利尤+伊匹单抗和化疗在pd-l1表达≥1%和<1%的患者人群中生存获益的差异，已公布的试验结果显示，该疗法仅在pd-l1表达≥1%的患者中显著提高os，且押注的肿瘤突变负荷（tmb）在nsclc中没有显示可以成为一个好的生物标记物，所以bms在欧盟撤回了基于这一试验在高tmb水平nsclc一线治疗的上市申请。此前，阿斯利康纳入tmb≥20mutmb人群的nept une试验也在2019年宣告失败。par t2试验主要是探索纳武利尤单抗+化疗用于非鳞状nsclc一线治疗的效果，最终结果显示，与化疗相比，基于该治疗方式的nsclc患者os没有显著提高（188vs156mos，hr=086，p=01859）。
但在2020年美国临床肿瘤学会年会（asco2020）上公布了双免疫联合的两个重磅ⅲ期试验的阳性结果：在checkmat e227par t1试验中，无论pd-l1表达状态如何，纳武利尤+伊匹单抗都可以延长患者生存期，3年生存率可达33%～34%；在checkmat e-9la试验中，纳武利尤+伊匹单抗+有限疗程含铂双药化疗达到主要终点，患者os明显延长。两组os为156vs109个月（hr=066，p5%ci055～080），1年生存率为63%vs47%。基于这两个试验，两个用药方案先后在2020年5月15日和26日获fda批准。
国内pd-1抗体药物在nsclc领域竞争激烈
肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，因此肿瘤市场向来有得肺癌者得天下的说法。pharmadi gger数据库统计的4款pd-1抗体药物年销售额（见图）显示，帕博利珠单抗自2016年拿下nsclc一线治疗市场后，销量一路快速上升，在美国市场的销售收入约有65%来源于肺癌；阿替利珠单抗在2018年12月获批一线治疗nsclc适应证后，2019年销量也呈现明显增长态势。
不仅国际市场上pd-1抗体药物将进入nsclc一线治疗白热化竞争，国内市场也是如此。目前正在进行的用于nsclc生物药靶点中pd-1抗体药物数量最多，君实、基石、康方、复宏汉霖等相关研究均已进入ⅲ期临床试验。另外3个包括pd-（l）1靶点在内的升级版双抗产品均已进入ⅱ期阶段，包括与帕博利珠单抗进行头对头的tgfβrpd-l1双功能融合蛋白m7824，国内两家双抗龙头药企康方和康宁杰瑞的ak104和kn046。
此外，价格一直都是患者最关心的问题，作为发展中国家，即使开展患者援助项目（pap），价格过高一直是进口药在我国渗透率较低的主要因素。随着国产pd-1抗体药物更多适应证的获批，若争取到医保覆盖，不仅对企业来说事半功倍，也将大大提高患者用药的可及性。