研究背景
是一类能清除自由基的脑保护剂，2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年，fda批准用于治疗肌萎性脊髓侧索硬化（als，俗称“渐冻症)患者。因此，当前市场对的需求不断增加。
传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到粗品，通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低，在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中（如图1所示），粗品纯度只有82.1%，虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。
图1 合成路线和文献报道杂质（3-6）
近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成，收率高，杂质少，但工业化放大有难度。
来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法，终产品纯度可达99.95%，收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。
与传统间歇法相比，连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露，限度地减少了苯肼的分解，有利于提高产品的纯度和收率。
本文将详细介绍该方法的开发过程，以期为您连续流工艺研究提供有效参考。
研究过程
一、初步研究
在初步实验中，以乙醇为溶剂溶解（图1）1和2，在微反应器中反应，最终得到反应液经液相色谱检测，结果表明未得到目标产物，但生成了中间体7。
经过反应条件优化后，通过升高反应温度得到了目标产物，但杂质含量却比较高（见图2）。这样的结果显然不够理想。
图2. 高温反应液hplc图谱
通过分析前期的研究数据及反应的机理，研究者提出了一个两步法的解决方案。
在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7，此时反应条件温和，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。
根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理（如图3），作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。
因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。
图3. 可能的反应机理
小贴士
反应机理分析
整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态，然后脱去乙氧基得到。
加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在，质子化的程度和位置不同，如中间体8~10。
由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差，直接从中间体8生成的速度很慢，而更多的是从中间体10生成。
当有碱存在时，中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10，即使在较低的温度下，反应速度也会比以前快。
最后，中间体10定量地产生。应当注意，当使用碱时，也可以避免杂质5，因为中间体10的形成很快，抑制了不希望的消除（脱水）反应。
二、两步连续流合成实验
完成了上述研究后，将两步反应按顺序连接到一套装置(图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器r1(25°c，0.5min，1bar)，流速均为10ml/min。然后，反应液通过预热装置使溶液保持在60°c后流入微反应器r2，同时，以10ml/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器r2(60°c，1min，1bar)，完成第二步环化反应。
从r2流出的反应液用6m盐酸调节为中性并过滤后得到粗品。最后，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的，收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。
图4 连续流合成的工艺流程图
结果与讨论：
· 研究者研究开发了一种两步法连续流生产的新工艺，降低了杂质含量，提高了收率；
· 与间歇实验相比，该工艺效率更高、速度更快，工艺运行稳定，进行工业化生产的可能性高；
· 在该方法第二步中，氢氧化钠更容易催化反应，通过调节ph值，使反应液在流出后直接沉淀，得到产物；
· 研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的，因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。