自从岁的父亲r v游泳受伤后m d的生活就开始被笼罩在亨廷顿舞蹈病的阴影下。
当时v在跳入河里时盆骨受伤。万幸的是当时一位医生正在钓鱼恰好救了他的命。但灾难还在持续。v开始变得易怒、酗酒他的腿也会不停抖动。v被诊断患有亨廷顿舞蹈病。
亨廷顿舞蹈病由一种突变蛋白引起能无情地夺走受害者对运动和思想的控制能力。患者会出现颤搐等舞蹈症状最终可能过早死亡。在全球范围内每万人中有到人会受该疾病的影响。
在v被确诊后的里科学家发现了致病的基因突变并开始了看似无穷无尽的疗法寻找过程。
该疾病是以美国内科医生乔治&;亨廷顿的名字命名的他在描述了这种疾病。
科学家发现引起亨廷顿舞蹈病的基因突变位于号染色体短臂的顶端附。但没有人知道突变亨廷顿蛋白htt是如何破坏神经的。不过超过个氨基酸的谷氨酰胺链更容易相互粘附形成团块这可能破坏细胞膜或结合并使神经内的其他分子失活。
于是科学家推断无论这种破坏是如何发生的从源头上阻断突变蛋白的产生应该会阻止下游的破坏。因为只有一个基因起作用人们推测用反义疗法关闭它似乎会有效。但来这个想法并没有实现。
目突变蛋白的功能和引起疾病的相关机制仍然未知因此无法利用传统方法针对其病理功能筛选阻断剂。复旦大学生命科学学院研究员鲁伯埙在接受《中国科学报》记者采访时表示。
无论如何这种疾病不仅对患者来说极为痛苦对其家庭也会是巨大打击尤其是患者的每个孩子都有的机会继承这种致命疾病。
父亲去世后d接受了测试结果显示她携带相关突变。又过了d的平衡性越来越差。同样岁的她被迫离开了工作岗位。
然后一种新药进入了她的生活。d的医生、不列颠哥伦比亚大学ubc亨廷顿舞蹈病研究员b l问她是否想参加一种亨廷顿舞蹈病治疗药物的临床试验。
但是参加临床实验是有风险的这种特殊的新药物需要被注射到脊髓周围的液体中从来没有在人类身上使用过。但d仍选择成为了患者一号。
后这场实验闻名遐迩。结果表明rg能减少htt的数量。今份公布的初步数据甚至暗示了一些临床措施的改善方法。
份刚参加了rg报告会议的鲁伯埙提到rg是一种靶向htt基因表达的rna的反义寡核苷酸通过与编码htt蛋白的rna结合它能够降低所有htt蛋白翻译从而减少有毒性的htt的产生。
rg非盲扩展研究ole已经开始旨在进一步评估继续给药的安全性和耐受性。l告诉《中国科学报》记者完成了p试验的参与者才有资格参加ole。
与之试验不同的是参加ole的亨廷顿舞蹈病患者都将在ole中接受rg治疗。同时ole也在英国和德国进行。
我们收到无数患者的邮件询问能否参加试验。英国卡迪夫大学神经学家a r说。她负责监管了当地rg一阶段临床试验。
r提到尽管这种药物在最的试验中显示了很高的安全性但它能否减缓或阻止这种疾病还不得而知。她说：我们还没有有效的证据。
进行ole对于治疗亨廷顿舞蹈病来说是一个令人兴奋的进步但目仍然是小范围研究主要着眼于安全性。l提到罗氏与i正在努力制定一个合适、高效的开发计划以进行临床疗效验证所需的试验。
我们的最高职责是借助控制良好、管理严格的临床试验为亨廷顿舞蹈病患者确保rg是否为安全和有效的疗法。同时帮助和推进药品监管审查这样如果得到卫生当局批准将使治疗能尽快提供给整个患者群。他说。
初几家机构的研究人员提出了人类试验所需的新工具：新的测试可以检测脑脊液中亨廷顿蛋白突变的水平。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江等人利用crispr－c基因编辑技术将人突变的亨廷顿基因插入猪的内源性基因中培育出患亨廷顿舞蹈病的猪。亨廷顿舞蹈病猪与人类患者症状更相似。
澳大利亚研究人员最新发现患有亨廷顿舞蹈病实验鼠的肠道微生物组成与健康鼠显著不同。这一研究为证明亨廷顿舞蹈病与肠道菌群失调存在关联提供了初步证据表明肠道微生物在大脑疾病中起着重要作用。
但总体而言目亨廷顿舞蹈病的治疗思路有两个：一是弄清楚突变蛋白导致疾病的机制然后去阻断二是直接降低突变蛋白的水平。
降低水平可以利用直接敲低rna或者阻止其翻译的方法例如rg。这种方法的优点是特异和直接缺点是其需要利用寡核苷酸分子这属于生物大分子无法直接达到患者大脑且成本高昂。目需要利用髓鞘内泵给药给病人造成痛苦。每的花费也将会在万欧左右。鲁伯埙说。
而降低水平的另一种思路是寻找小分子化合物降低变异蛋白。这具有成本低给药容易理想情况下可以直接吃的优势但要做到这一点很不容易。鲁伯埙课题组自起就向这一目标发起挑战。
研究组证明了降低可溶性的htt水平可显著拯救人类干细胞分化的亨廷顿病神经模型的神经死亡表型展开了一系列遗传学筛选获得一系列可以调控htt蛋白水平的潜在药靶基因并且揭示了htt蛋白导致疾病的可能的根本性机制。
鲁伯埙团队与中科院上海药物所谢欣及胡有洪课题组合作采用高通量筛选方法获得了特异性阻断g下游通路的小分子先导化合物e并进一步在细胞、果蝇及小鼠模型上验证了e的确可以有效降低纹状体的htt水平证明了靶向g的小分子药物对疾病的潜在治疗作用为从根本上治疗hd的小分子化合物新药的发现提供了可能。
我认为亨廷顿研究应集中在降低疾病蛋白水平。如果rg最终获得临床成功将充分证明降低突变蛋白可以治疗该病甚至提示其他类似疾病例如老痴呆也可以利用类似方法寻找治疗手段。鲁伯埙说。
他还提到对很多患者来说rg的价格可能无法负担。因此应大力发展小分子药物。还有一个值得注意的方向就是利用基因编辑直接修正突变的基因以治疗疾病。这个思路也极具景但目有很多技术问题还需要解决。
时间回到d躺在ubc医院病床上这次试验是双盲的：她和l都不知道她是在使用安慰剂还是用了药物。
但d一点也不担心。我从来没有感到害怕。她回忆道l总是问：你知道你会死吗？我说：是的但我的孩子就不用担心了。