随着吹塑-充填-封口（bfs）技术日渐成熟，随着单剂量包装变得越来越普及，并且随着制造商对无菌工艺越来越重视，吹塑-充填-封口技术已经越来越流行了。这项技术最令人喜欢的特点就是它在先进无菌处理工艺方面所拥有的前景。
阿斯利康（astrazeneca）制药公司在瑞典、澳大利亚和美国最先使用了bfs技术，并且以拥有一个强大的专家网络而自豪，这些专家可以在全球范围内相互交流最佳的实践方法，为不断提高稳定性而一齐努力。阿斯利康在上世纪80年代开始发展bfs技术，当时该公司刚向rommelag公司购买了一台10腔室的设备，在这之前阿斯利康已使用了一台定制的、用于生产滴鼻水包装的吹塑成型机。
随着pulmicort respules哮喘药投入商业化生产，阿斯利康的一家位于美国westborough的工厂于上世纪90年代中期开始大规模应用bfs技术。这种药品被装在了一个漂亮的pp安瓿瓶中，由病人通过一个雾化装置将其吸入。目前这家工厂中有五条pulmicort哮喘药生产线，所使用的都是rommelag 4010型设备，westborough工厂目前被看作是阿斯利康公司卓越的bfs技术应用中心。
技术人员站在第二条生产线上rommelag制袋机旁
根据bfs的要求安装生产线
bfs技术不仅为阿斯利康带来了先进的无菌加工工艺和从充填开始就具有的100级的洁净度，而且还降低了生产成本并提高了安全性，项目工程师mike coyle说。他见证了该工厂的扩容和在bfs方面的经验增长过程。这种增长还包括了一些设计方面的挑战（coyle把它们看作是机会），特别是要对充填设备进行定制，以满足产品和工艺的需要。在这些挑战中，最重要的是要设计出一种方法以确保budesonide颗粒（pulmicort哮喘药的活性成份）能均匀地分布在各个安瓿瓶中。解决方案要在机器的混合室和充填机之间设计和实现一个再流通循环，这样没有用到的成份就能够被重新送回到混合室中，添加回混合药物中。这个项目要求rommelag提供工程支持，并要建造一个原型。
另外一个障碍是要找到一种途径来为每个哮喘药瓶打上日期、批次和编码等标记，同时还不能发生墨水渗透pp瓶壁的危险。最初的生产线配备了一台喷墨打印机和视觉检测系统。“fda告诉我们说，‘你们要证明它不会渗透，否则你们就要改变这种设计’”，coyle说。他们选择了改变设计。通过阿斯利康公司的技术协助，rommelag的工程师为生产线上的去余机（负责将每一批次药瓶上的充填嘴处的多余塑料去除掉）安装了一台压纹设备，将生产日期、批次和编码等信息直接压印在瓶体上。使整个系统能正常工作花了大约一年半的时间，coyle估计说。其他的定制项目包括将设备的效用部分和无菌处理部分分离，在无菌空间生成分层气流，为设备开发一种无菌悬浮液生产方法和一种精密的无菌管道系统。
尖端的设备
westborough工厂中的每台bfs机器都有11种操作模式，包括设置、清洗、通入蒸汽和生产等。精密的管道系统由一个同样精密复杂的阀门系统进行控制，以确保产品的纯度。在试运行期间，对于每一种操作模式，阀门的状态必须要与所关联的plc和hmi设置一起经过验证。
操作人员为这台设备所接受的培训是非常详尽的，coyle说：“我们拥有一批技术人员，他们为处理设备的模式转换操作接受了特别的训练。”对他们的培训在供应商的工厂中就已经开始了，那时是fat测试，然后在日后的现场和非现场学习中继续进行。
westborough工厂已尽量把它的bfs操作都自动化了，虽然操作人员对于整个工艺过程来说仍然是十分关键的。混合区和rommelag充填机的独立控制系统会显示已准备好或已完成了某个特定的过程。操作人员负责机器的设置操作，以及把wfi或蒸汽从产品罐中传输到充填嘴处。另外根据实际情况的不同（如哪些罐或传输通道在某件特定的时间内正在使用，或哪些机器已准备好开始新一批药品的生产），也会需要操作人员进行额外的参与操作。
要保证bfs工艺先进的无菌标准的关键是要尽可能地减少操作人员进入隔离处理空间中的次数。在某些必须打破系统封闭性的情况（如设置、机器维修或媒体充填）下，阿斯利康的标准过程和工作服要求能解决这个问题。对于某些重要的问题（如模具链破裂），药品会在一定的压力下被无菌回收回储存罐中。在维修结束后，定点蒸气能恢复整个系统的无菌水平。或者，如果维修时间需要进一步延长，该批次的生产可能被转移到另外一台机器上完成。
集成和分离
在五条哮喘药生产线中，有两条是十年前在当时新盖的生产车间安装的，整个项目由jacobs工程集团负责。其他的三条生产线是随着生产需求的增加分别安装的。其中一条是由一台负荷为300吨的起重机将4010型机器吊起，越过一个餐厅后，又从一个在二楼墙上凿出的洞内穿过，coyle回忆说。这条生产线也与westborough工厂中生产注射用药物的生产线一起分享准备区域，这就要求相应的过程、管道和时间表都要进行修改，以便能同时支持注射用药和bfs区域。
当最初的两条生产线在westborough工厂中安装完后，它们被与二级包装操作设备完全地集成到了一起。直至今日，仍然是这样。产品从充填机出来后，会直接进入通向包装设备的传送带上。
而当安装第三条生产线时，工厂决定将充填和包装操作分离。之所以这样做是因为，包装设备的生产速度要远大于bfs机，所以让一条包装线的效率因一台充填机而受限是没有什么意义的。
并且，因为bfs设备的可靠程度要更高一些，所以让前端的处理过程冒着因后序包装问题而阻塞的风险也是没有必要的。“如果bfs设备没有与包装线集成到一起，那么包装线上的停机就不会影响到bfs设备的连续生产。”coyle这样说。
所以对于第三、四、五条生产线来说，产品从充填机出来后，会先经过称重和泄露检测工序，后者是由一台nikka densok高伏针眼检测机完成的。接着产品会被放到托盘中，然后用手推车按分配时间送到二级包装线处。
保持控制
在混合罐和rommelag充填机上的操作都是受到严格控制的。这两台设备都连接着一个有限制的局域网（lan），以满足12 cfr part 11针对备份和恢复方面的要求。
当2001年第三条生产线正在试运行和进行认证时，fda对于21 cfr part 11的指导内容发生了变化，这使得开发一种计算机认证（cv）模块所带来的挑战变得更大了。rommelag hmi系统和准备过程控制系统都要求在cv模块下进行认证。
然而westborough工厂仍然能够满足针对这条生产线的交货日期。“我们认为要求方面的改变并不是一个问题，反而是一种机会。”coyle说，“它给了我们一个机会来重新考虑和改善我们以前所做的工作。”
控制系统是由一种scada系统提供支持，它具有警报、提醒和信息功能。westborough工厂另外也对保留了针对充填量、药瓶厚度和药水传送等重要参数的统计过程控制功能。
吹塑-充填-封口技术最佳实践