2017年，ngm biopharmaceuticals等的科学家发现，gfral是gdf15的受体，gdf15通过与gfral结合发挥作用，gfral在结合 gdf15 后与辅助受体ret结合形成gdf15-gfral-ret complex复合物，激活下游akt, erk and plc-υ信号通路。
gdf15表达与激活
在正常情况下，gdf-15在大多数器官中低表达，但在胎盘中表达显著升高，并在肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。细胞应激以及二甲双胍会导致gdf15的表达升高，引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。
gdf15激活方式
一是isr诱导的gdf15过表达。
二是线粒体应激和upr激活gdf15过表达。
三是ampk激活增加gdf15的表达。
四是甲双胍可通过perk-atf4-chop或涉及线粒体功能的机制促进gdf15的表达。
gdf15和gfral靶点与疾病
肥胖相关疾病
gfral主要存在于后脑-脑干的后肠和固有核区域内的神经元中，gdf15的升高可导致脑干ap和nts区域的gdf15-gfral-ret信号激活，投射到pbn和arc下丘脑核，调节迷走交感神经系统活动，推迟胃排空。生理水平的gdf15还影响食物的偏好，限制高脂肪饮食的摄入。因此，gdf15成为治疗肥胖的重要靶点。
癌症及相关恶病质
癌症相关恶病质是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症，严重影响患者的生活质量以及临床结局。gdf15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。
gdf15也被认为是抗肿瘤t细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了t细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的gdf-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制gdf15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）耐药的重要靶点。
gdf-15靶点相关的药物可以通过以下途径治疗肿瘤：减少癌症相关恶病质的发生和发展，提高癌症生存期和生活质量；干扰dc的激活和成熟；减少树突状细胞对t细胞的诱导和激活作用；阻断有效的免疫细胞外渗和肿瘤浸润；抑制t细胞和nk细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；通过产生和增强调节性t细胞的功能，在肿瘤组织中诱发免疫抑制。
总的来说，现有研究表明，激活gdf15-gfral信号通路能够控制摄食进而抑制代谢性疾病发展，治疗发胖相关疾病；抑制gdf15-gfral信号通路则能够增强免疫系统对实体瘤的杀伤，并能够治疗或预防癌症恶病质。
gdf15和gfral靶点药物研发现状
目前已有多个gdf15和gfral靶点药物处于临床研究阶段，适应症多集中于肥胖、癌症及相关恶病质，已取得积极的临床效果和进展。其中进展最快的visugromab（ctl-002）是德国catalym公司的一款人源化的gdf15单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的gdf15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善dc细胞对t细胞的激活，增强t细胞和nk细胞的肿瘤杀伤作用，目前已进入到2期临床研究当中。
gdf15-gfral药靶细胞模型
针对gdf15和gfral靶点药物研发需求，科佰生物开发了hgdf/gfral&ret effector reporter cell细胞株。部分数据展示如下：
hgdf/gfral&ret effector reporter cell cbp74186
figure 1. recombinant hgdf/gfral&ret effector reporter cell constitutively expressing gfral.
figure 2. recombinant hgdf/gfral&ret effector reporter cell constitutively expressing ret.
figure 3. dose response of recombinant human gdf-15 in hgdf/gfral&ret effector reporter cells (c1).
figure 4. inhibition of hgdf-15-induced reporter activity by hgdf-15 neutralization ab in gdf-15/hgfral&ret effector reporter cell (clone1).