药物多晶型研究的方法
不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、硬度等方面有显著差异,从而影响药物的稳定性。这些不同的理化性质可以通过不同的分析仪器进行辨识,由此发展出不同的晶型鉴定方法,在实际研究中可以采用一种或几种分析方法对药物晶型进行鉴定。
制药工业中常用的鉴定方法主要有如下几种:热分析法(差示扫描量热仪、热重分析仪、差热分析法),溶解度测定法、x-射线粉末衍射法、x-射线单晶衍射法、红外分光光度法、拉曼分光光度法、近红外分光光度法等。
热分析法
熔点一般采用熔点仪进行测定,更精确的热分析法有热重法( tg),差示热分析法(dta),差示扫描量热法(dsc)以及显微量热法(thermomicroscopy)。
热重法(tg)主要是通过测量药物在加热条件下质量的变化过程,适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程。该方法广泛应用于研究水合物以及溶剂化晶型。
图1.药物a一水合物tga分析
差示扫描量热法(dsc),是测定药物在加热、冷却或者恒温过程中相变,用来研究药物稳定晶型和亚稳态晶型的热效应,并进行定性定量分析。
图2.对乙酰氨基酚dsc分析
(对乙酰氨基酚通常为结晶的,但是当以超过20℃/min速率降温时,会转变为无定形结构,此外晶体结构可能有不同形式存在,即多晶型)
ta差示扫描量热仪(dsc)
ta热重分析仪(tga)
在许多测试中,将tg与dsc联用,广泛用于研究水合物以及溶剂化晶型,既可以确定晶型转变或溶剂丧失的温度,又可以对溶剂的相对量进行测量。
光谱法
红外光谱法:不同晶型药物其分子内相互作用不同,某些化学键键长、键角会有所不同致使其振动-转动跃迁能级不同,不同晶型表现出不同的红外吸收峰和强度,可以利用这一差异进行不同晶型的鉴别。
布鲁克红外光谱仪
拉曼光谱法:研究分子和光相互作用发生散射光的频率,该方法可以利用不同晶型物质有的分子极化率变化,引起一定波长范围的拉曼光谱吸收峰位置、强度、峰形几何拓扑等参数变化,从而实现对晶型的定性、定量鉴别。而同种化合物的不同晶型,由于其堆积方式不同会导致分子振动有所不同,故而可以用来区分多晶型物质。
布鲁克显微拉曼光谱仪
拉曼光谱法和红外光谱法均属于振动光谱,但拉曼光谱检测低频振动较红外光谱具有更明显的优势,甚至可以检测到分子的晶格振动,因此拉曼光谱在鉴别药物的多晶型方面具有显著的优势作用。
药物晶型研究对于用药安全有效具有重要的意义;可为药物生产和质量控制提供帮助。以上仪器均可在药品生产分析和研究药物多种晶型结构。
*以上药物多晶型案例来自ta内部资料
