《心花路放》讲述了两个哥们（黄渤与徐峥）为了忘记被老婆劈腿的痛苦而开始一段猎艳之旅的故事。宁浩曾表示，与《无人区》不同，这部电影是一部纯正的喜剧，观众在《无人区》里没看爽没看够的，大可以继续期待《心花路放》。《无人区》中黄渤为徐峥当配角，而这部戏徐峥会做黄渤的绿叶。 如果说《无人区》是我俩互虐，那么《心花路放》讲的就是我俩互助，虽然在互助中也偶有互虐。徐峥笑言。
宁浩则表示，很期待不同文化背景的观众对《心花路放》的反应。我的电影不是靠台词和桥段引人发笑，而是靠情境的荒诞和结构创造幽默感。他们笑了、接受了，说明我们的幽默感是有普适性的 。