检测癌症基因组中的体细胞突变通常有三种方法：全基因组测序、全外显子组测序和靶向基因测序。下表简要介绍了每种方法的优点和缺点。在c等人所做的全基因组测序与外显子组测序的比较中，注意到多发性骨髓瘤中一半的蛋白编码突变都是通过染色体畸变（如易位）而发生的，故大部分突变都无法被单独的外显子组测序所发现。从长远来看，随着我们对基因组的了解日益加深，且处理和解释海量数据能力的改善，全基因组测序无疑是最好的方法。在不远的将来，靶向基因测序可帮助患者在市场上选择适合的成品药物，让他们立即受益。
注意：此表假定所有方法的测序深度相同
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r, s, i m k, r d r, l r j, w y m, (2011) p - : s t m 3: 111121
l, p m, f mw n (2011) g- t b 29: 558-568
实验设计上的注意事项：
肿瘤可以是高度异质化的，往往需要几次活检才能得到代表晚期肿瘤的所有标志物。
一些研究在发现阶段使用全基因组测序来发现新突变。在第二阶段，使用全外显子组或定向测序来验证新发现的突变，并在大的群体中确定它们的丰度。
癌症体细胞突变不发生在生殖细胞系的正常参考基因组序列中。因此，很难从实验背景噪音、正常和污染细胞混合的背景下准确地检测到新的体细胞突变。如果要确信地检测新的体细胞突变，需要一定的测序深度。目前，通常建议是正常基因组最少40倍覆盖度，癌症基因组80倍覆盖度。对于不同的癌症类型或灵敏度要求，最佳读取深度也将有所不同。