精准靶向治疗呈现了时代发展的步伐, 展示了科学的征程。从2002年来，一颗“小药丸”用于胃肠间质瘤的治疗，开启人类抗争肿瘤分子靶向时代，从此，精准分子靶向治疗不仅是医生强大的武器，也是有效靶向治疗药物研发的战场，进而这些药物相继使基因突变患者生存获益。
胃肠道间质瘤（gist）是一种罕见肿瘤，每年中国约有1-1.5/10万（1.4万-2.1万）新诊断患者[1]。约90%gist患者的致病因素与kit或pdgfra基因突变有关，85%以上的gist属于kit基因突变激活，5%为pdgfra 基因突变[2,3]。其中pdgfra外显子18突变约占1.2%-12.8%。这类患者对现有大中华区已批准的tki药物均不敏感。其中伊马替尼和瑞戈非尼等已获批药物是主要作用于kit（外显子11 jmd 突变）和pdgfra突变非活跃ii型激酶构象抑制剂[4]，针对pdgfra d842v突变gist患者, 总缓解率（orr）为0% ，无进展生存期（pfs）仅为3个月，总生存期(os)为15个月[5]。可见，这类患者目前标准治疗无效，疾病进展快，生存期短。
美国fda批准，目前首个且唯一上市gist精准靶向pdgfra外显子18突变的药物
avapritinib已于2020年1月获美国fda未附加条件的完全(full approval)批准该药上市，是目前首个且唯一上市的gist精准靶向药物。4月23日，基石药业宣布，国家药品监督管理局（nmpa）已受理avapritinib用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（pdgfra）外显子18突变（包括pdgfra d842v突变）的不可手术切除或转移性gist成人患者在国内的上市申请，并已经受理。
2019 年asco和ctos大会上，navigator的研究数据[6]于既往至少接受过 2 种tki（包含伊马替尼）治疗进展的无法切除的 pdgfrα 基因 d842v 突变或其他突变的 gist 成年患者给予 avapritinib 口服治疗，43 例 pdgfra外显子18 突变的gist 患者中，avapritinib 的orr 高达86%，其中3例患者取得完全缓解（cr），临床获益率（cbr）达到95.3%，中位pfs和中位dor均尚未达到。此结果较当前标准治疗无效的事实，给患者带来了生命的曙光和生存的希望。
另外，安全性分析显示，大多数不良事件为 1~2 级。没有与治疗相关死亡事件。而据研究报道，正在开发的其他治疗晚期gist 患者的新药，在临床研究中发现5.9% 的死亡事件[7]。临床医生希望能进一步了解死亡事件相关原因。因此，在新药研发中应将尊重科学，保证患者安全性放到首位。
avapritinib打破传统治疗思路，以驱动基因突变精准靶向治疗新模式
目前国内外临床肿瘤实践指南大多以分线治疗为基础指导临床治疗，随着精准靶向治疗药物的研发成功，越来越多的医生发现，患者治疗已经从传统分线治疗思路，转换到以驱动基因突变为基础的靶向治疗新模式。即不以治疗线数来评价治疗，而依据患者个体驱动基因突变为判断依据来指定资料方案，也就是个体化治疗的概念。
《美国国立综合癌症网络(nccn)肿瘤学临床实践指南》最新版已经将avapritinib作为2a类推荐用药，新增avapritinib作为不可切除/转移性gsit的治疗选择，适用于pdgfra exon18突变，包括pdgfra d842v突变的gist。新增avapritinib作为携带pdgfra d842v突变，且术后有残留肿瘤（r2切除）gist患者的治疗选择，用于经过伊马替尼，舒尼替尼，瑞戈非尼治疗进展的gist患者。[8]
voyager研究是一项比较avapritinib与瑞戈非尼治疗局部晚期不可切除或转移性gist的国际、多中心、开放性、随机、3期研究。主要疗效终点指标为pfs。入组人群为接受伊马替尼和1或2种其他tki治疗的gist患者，包括用于辅助治疗的tki。voyager三期研究公布的主要结果显示：接受 avapritinib治疗的患者的中位pfs为4.2个月，接受瑞戈非尼治疗的患者中位pfs为5.6个月。但avapritinib治疗组较瑞戈非尼治疗组的中位pfs的差异不具有统计学意义。因此，从此研究可以得出avapritinib与瑞戈非尼治疗三线或四线的患者，临床疗效评价相似。目前，针对四线治疗的gist患者没有获批的有效治疗方案, 此研究数据与navigtor研究orr 22%, pfs 3.7个月结果一致，证明avapritinib 针对于四线的gist 患者的治疗有效。
此研究公布的其它结果显示，avapritinib和瑞戈非尼治疗组的orr分别为17%和7%。一小部分受试gist患者携带pdgfra外显子18突变，这部分患者数据与navigtor研究的结果一致。由此可见，分线治疗的患者疗效仍然不令人满意。即使avapritinib可以在orr 上比对照组增长10%， 为部分患者带来减瘤的获益，但对这类患者的治疗仍需更多探索, 例如针对继发kit外显子17 和18 突变患者受益情况的分析。据了解，此研究的数据还在进一步分析中，希望avapritinib这一强效，高选择的精准靶向kit或pdgfra基因突变的抑制剂可以为患者带来更多获益。
罕见病肥大细胞增多症治疗新突破， avapritinib显著减轻疾病负荷，改善生活质量
系统性肥大细胞增生症（sm）是一种由kit d816v突变基因驱动的罕见病。肥大细胞增生症（mc）是以肥大细胞在皮肤或其它组织器官异常增生为特征的一组疾病[10]，包括惰性sm、冒烟型sm、侵袭性sm、伴有血液肿瘤的sm和肥大细胞白血病（后三个亚型统称为晚期sm），大多成人阶段发病，持续终身携带症状，包括疼痛、恶心、皮疹、发热、疲劳等，生活质量差。严重时，sm患者的多个器官系统都会出现使人衰弱的症状，可能危及生命。sm治疗目的在于消除肥大细胞释放介质引起的症状, 减少细胞负荷, 控制肥大细胞增生[11]。对肿瘤细胞进行灭减治疗时最常应用伊马替尼等。目前，尚缺乏已批准的靶向kit d816v突变的上市疗法。
sm目前仍缺乏获得批准的标准、有效的治疗方法。基石药业-ｂ与合作伙伴blueprint medicines公司宣布，其开发的口服kit和pdgfrα抑制剂avapritinib，在治疗惰性sm症患者2期临床试验pioneer中，显著减轻了肥大细胞负荷，提升了患者的生活质量，综合症状显著改善。
pioneer研究结果显示，avapritinib较安慰剂在主要临床指标方面显著改善。治疗16周后，治疗组中患者的ism-saf总症状评分平均下降了约30%，而安慰剂组中患者的这一评分仅下降3%（见下图1）。5 mg剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平，骨髓肥大细胞和kit d816v等位基因负荷水平也得到显著下降。此外，avapritinib的治疗使患者的ism-saf皮肤、胃肠道和神经系统症状都显示出持续的减少，分别减少了37%，25%，和26%（见下图2）。患者的生活质量得分平均改善了34%，而安慰剂组的这一平均得分较基线时提高了7%（见下图3）。安全性方面，avapritinib耐受性良好，研究中没有患者因不良事件（aes）终止治疗，没有4级或5级严重不良事件。
这些研究结果将发布于美国过敏、哮喘和免疫学会（aaaai）取消2020年年会后设立的网络论坛上（论坛链接：https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）[12]。
图1
图2
图3
avapritinib：强效、精准地攻克sm和gist
avapritinib是一款在研、强效、高选择性的kit和pdgfra突变激酶抑制剂。它是用于治疗gist的1型激酶构象抑制剂，可直接与kit和pdgfra突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。avapritinib已经证实了对gist中kit和pdgfra广泛突变的抑制作用。目前，在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致，而avapritinib 正是抑制该部位突变，从而产生强效临床活性。ⅰ型激酶构象抑制剂的选择作用于kit d816v和pdgfrad842v高于ⅱ型激酶构象抑制剂[8,9]，临床前研究显示，其可强效、精准地抑制pdgfra d842v（ic50：0.24 nm ）和kitd816v突变（ic50：0.27 nm).
blueprint medicines 正在推进avapritinib更广泛的临床项目开发，包括晚期，惰性和冒烟型sm。基石药业也正在中国大陆积极准备上市申请此适应症的递交路径。期待能早日获得批准上市，让更多的患者尽早获益。
参考文献：
1. 周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状[j].中华普通外科杂志, 2017, 032(007):549-552.
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4. bryand. smith，et. cancer cell 35,738–751, may 13, 2019
5. cassierpa, et al. clin cancer res. 2012;18(16):4458–4464.
6. heinrichm, jones r, von mehren m, et al. clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4l+) and pdgfra exon 18gastrointestinal stromal tumors (gist). asco 2019, abstract 11022
7. margaretvon mehren, et. invictus study . 2019 esmo
8. nccnguidelines version 6.2019
9. myoungkyun son, regorafenib in korean patients with advanced gist. cancer res treat.2017;49(2):350-357
10. lem, miedzybrodzki b, olynych t, et al.natural history and treatment of cutaneousand systemic mastocytosis[j].postgrad med, 2017, 129 (8) :896-901.
11. pardanania.systemic mastocytosis in adults:2017update on diagnosis, risk stratificationand management[j].am j hematol, 2016, 91:1146-1159.
12.bluprint-mediccines-aaaai-2020-avapritinib-sm-presentationhttps://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）