硝呋太尔项目建议书
1.      项目名称
硝呋太尔制霉菌素阴道泡腾片、乳膏、凝胶 、栓
英文名：nifuratel
商品名：麦咪诺，macmiror，inimur，magmilor，omnes等
2.      注册类别
化药6类
3.      适应症
 治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多。
4.      规格
0.2g
5.药理作用
麦咪诺是由普利化学工业公司研究室合成的化学合成剂。麦咪诺对导致妇女生殖系统感染的细菌、原虫和霉菌等发挥强烈、有效的杀灭作用，而却很少产生任何急、慢性副作用。由于其多方面的治疗作用，无论是细菌、滴虫或霉菌感染引起的各种阴道炎，均可选用麦咪诺。实验证明硝呋太尔在动物急性毒理实验中毒性反应甚微，以至用兔子得到的口服ld50（半数至死量）为其治疗剂量的1500倍，兔子按450mg/kg/天的剂量（相当于20倍治疗剂量）口服47天后无任何毒性反应，在6个月的慢性毒理实验中，狗每日口服10倍于人类的治疗剂量无毒性反应和血相变化，怀孕小鼠和兔子分别口服100mg/kg/天，200mg/kg/天；没有发生致畸或生育的变化，所以亦可用孕期妇女，皮下注射3000倍治疗剂量无任何毒性反应，体外给药皮肤和阴道粘膜基本不吸收。
6.国内外有关该品研究现状或生产使用情况
硝呋太尔由意大利poliindustria chimicas.p.a公司于60年代开发研制上市，在世界上已有20多个国家上市使用至今已三十多年，已上市的有口服片剂，阴道栓片，复方阴道栓，油膏多种不同剂型，前三种制剂已在我国获得进口许可，注册商标为麦咪诺。其中糖衣片(许可证x960527)200mg/片×20市售价80元，阴道栓片(许可证x970343)250mg/枚×10市售
价78元，复方阴道栓(许可证x970408)500mg/粒×6市售价80元。口服片剂一般1片/天×3次，连服7~10天，栓剂一般1粒/天连续使用10天；油膏2~3克/天连续使用10天。
7.市场前景
细菌性阴道病(bv)和阴道滴虫病是妇产科常见的多发疾病，hurley等报道，约有75%生育年龄的妇女曾有1次bv发病，约有5%可反复发作，全世界阴道毛滴虫感染者约有2亿多人，bv常与滴虫性阴道炎同时合并存在，有报道滴虫培养阳性的妇女中有86%的患者合并bv。国内也有调查表明227例阴道分泌物增多或有异味的妇科门诊病人中bv患者120例，占43.33%，而这其中19.17%合并滴虫感染(23/120)；滴虫性阴道炎36例(13%)，念珠菌性阴道炎31例(11.1%)。可见阴道感染由两种或两种以上病原体所导致的混合感染已变得更常见，也更难治愈，是该病的一个新的特点。同时，现代的生活方式的变化如妇女流行穿的紧身尼龙裤，性的传播，随意服用广谱抗生素致阴道正常菌群失调等都使阴道感染的发病率有所上升，给广大妇女同志的生活事业带来了许多痛苦与不便，因此迅速控制治愈该病对提高生活质量有十分重要的意义。
   目前临床上使用最普遍的药物是甲硝咪唑(灭滴灵)和抗生素，其中甲硝咪唑对滴虫和厌氧菌感染有良好效果，但该药很易透过胎盘进入胎儿，对啮齿类动物有致癌作用，对细菌也有致突变作用，故对人类有一定危害或可致畸，孕妇应慎用，而妊娠期正是阴道感染的高发期，原因是细胞免疫功能下降，雌激素增加致阴道上皮内糖原含量增多，成为有利于细菌生长的培养基，加快了致病菌的繁殖。另一方面，抗生素的广泛、大量应用，减少了阴道内有正常防御力的细菌丛，导致菌群失调而发病，有报道在正常肠道粪便中白色念珠菌培养的阳性率为17~40%，应用抗生素后阳性率可达100%，反而成为阴道感染的来源。鉴于上述原因，开发低毒、高效、具有针对性治疗阴道感染的药物很有必要。
硝呋太尔是硝基呋喃衍生物，是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，而对有益菌乳酸杆菌无抑制作用。硝呋太尔抑制细菌的生长主要由于干扰其酶系统，与磺胺及抗生素没有交叉耐药性，口服后经胃肠道吸收，大部分通过肾脏排泄，在血、尿、生殖器组织浓度较高，故在泌尿系统中可产生强烈的抗菌作用，其代谢产物仍有抗菌活性，且自尿中排出。口服硝呋太
尔吸收迅速，口服200mg后2小时即达血药峰浓度为9.48µg/1，t1/2(h)=2.70较短，硝呋太尔制成阴道使用的栓剂，使用后只有微量的硝呋太尔被人体吸收，血浆中的浓度基本为零，可在不被吸收的情况下局部发挥抗真菌、抗滴虫和抗细菌的广谱治疗作用，对治疗混合性阴道感染，无法或不能及时明确诊断病原体的阴道感染患者均可使用，对较为严重的病例，可在口服片剂的同时外用栓剂，取得更好效果。硝呋太尔片及其外用制剂在治疗妇女阴道感染方面具有抗菌谱广，服用方便，疗程短，患者依从性高，保护乳酸杆菌，改善阴道生态环境等突出优点，尤其具备疗效显著，无耐药现象，安全性高，适合孕妇期妇女阴道感染之特点，是一个在该病患中具有较大应用前景的药物。目前由国外进口，我国自行生产可填补国内空白并将谋福于广大妇女。
8.知识产权情况
目前该产品合成工艺涉及两项授权专利，一项在公开专利。我们拟采用的合成路线有效规避了专利保护范围。
制剂工艺方面，阴道凝胶及泡腾片有专利申请，均在2006年提出，但尚未授权，估计不会获得授权。
9．原料药工艺路线及研究情况
以硫脲和5-硝基糠醛二乙酯为起始物料，经6步反应，1步精制，制得硝呋太尔纯品。目前已经进行了小试工艺研究（产品200g），各步反应的收率可以控制在65-75%之间。精制在85-90%之间。正在进行工艺放大研究。
10.制剂处方工艺研究情况
    进行了初步试验，待与合作厂家合作申报。

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北京凯瑞科德药物技术研究有限公司
高月
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